Acetat de larazotidă(CAS CAS 258818-34{-7), cu formula moleculară C₃₄H₅₉N₉O₁₂ și o greutate moleculară de 785,88, este o pulbere solidă albă în stare pură. Este primul modulator de joncțiune strânsă intestinală cu octapeptidă activă administrat oral din lume. Secvența sa de aminoacizi este Gly-Gly-Val{-Leu{-Val{{-Gln{-Pro-Gly, derivată din motivele structurale ale toxinei Vibrio cholerae Zot și proteinei zonulinice umane. Acționează prin antagonizarea receptorilor de zonulină, stabilizarea joncțiunilor strânse ale epiteliului intestinal și blocarea transportului peptidei glutenului și a activării imune. Fiind un medicament investigațional inovator în domeniul gastroenterologiei, avantajele de bază ale acetatului de Larazotide constă în acțiunea intestinală locală, absorbția non-sistemică și mecanismul dublu de reparare a barierei și imunosupresie. Acesta umple golul clinic de a nu avea medicamente specifice pentru boala celiacă și oferă o nouă strategie de tratament pentru bolile legate de „intestinul permeabil”, cum ar fi boala inflamatorie a intestinului și sindromul de colon iritabil.
Profilul molecular al coloanei vertebrale octapeptidice
Din punct de vedere chimic, acetatul de larazotidă este o polipeptidă liniară compusă din opt resturi de L-aminoacizi, cu secvența glicil-glicil-valină{-leucil-valină-glutamina{-prolil- (H-Gly-Gly{{-Val-Leu{-Val{-Gln{-Pro-Gly{-OH). Din punct de vedere structural, este un lanț peptidic foarte hidrofob-valină și leucină, dintre cele opt reziduuri, alcătuiesc jumătate, în timp ce doar un rest de glutamină la sfârșit asigură polaritatea amidă. Această caracteristică moleculară „hidrofobă la exterior, neutră în interior” îi permite să rămână stabilă în mucusul intestinal și să-și exercite funcția prin legarea specifică de receptorii de zonulină.
Din punct de vedere fizic, acetatul de-larazotidă de înaltă puritate este o pulbere liofilizată de culoare albă până la-alb aproape, cu o cerință de puritate de nu mai puțin de 95%. Greutatea sa moleculară este de 785,9 Da, iar logP calculat este de aproximativ -3,18, indicând solubilitatea sa ridicată în apă. Această caracteristică facilitează distribuția sa în lumenul intestinal, dar înseamnă, de asemenea, că aproape în totalitate nu este absorbit în fluxul sanguin-marea majoritate a acetatului de larazitidă administrat oral rămâne în lumenul intestinal, acționând direct asupra receptorilor de zonulină de pe membrana apicală a celulelor epiteliale intestinale, exercitându-și efectul local și apoi este excretat în fecale. Această caracteristică farmacocinetică „limitată de intestin” este o garanție crucială a profilului său de siguranță bun.
Din punct de vedere structural, acetatul de larazitidă are mai multe pseudonime și coduri, inclusiv AT-1001, AT1001 și FO8S2IW40N. Denumirea sa internațională comună este Larazitide, iar identificatorul său UNII atribuit de sistemul de înregistrare a substanțelor FDA din SUA este FO8S2IW40N. În literatura timpurie, acesta a fost adesea menționat ca „antagonist al receptorului de zonulină” sau „modulator al joncțiunii strânse”. Spre deosebire de multe medicamente peptidice, acetatul de larazitidă este eficient pe cale orală, o caracteristică care îi conferă un avantaj semnificativ în managementul pe termen lung al bolilor gastrointestinale cronice.
În ceea ce privește stabilitatea, acetatul de larazotidă, ca peptidă, este sensibil la temperatură și umiditate. Furnizorii comerciali recomandă depozitarea la -20 de grade într-un mediu uscat, iar acesta trebuie transportat în ambalaje cu gheață umedă sau uscată. În soluție, această peptidă se degradează rapid la temperatura camerei; prin urmare, se recomandă în general să se pregătească și să se utilizeze imediat sau să se înghețe la temperaturi profunde.
Logica antagonismului zonulinic
Activitatea farmacologică a acetatului de larazotidă se bazează pe o logică sofisticată de „reparare a barierei intestinale”. Conceptul de bază al acestui cadru este „ipoteza intestinului permeabil”, care presupune că afectarea funcției barierei intestinale este strâns legată de dezvoltarea diferitelor boli autoimune gastrointestinale și sistemice. Într-o stare sănătoasă, celulele epiteliale intestinale formează o barieră fizică strânsă prin joncțiuni strânse, limitând pătrunderea antigenelor macromoleculare în submucoasă. La pacienții cu boală celiacă, expunerea la gluten declanșează un răspuns inflamator local în intestin, eliberând zonulin-singura proteină fiziologică cunoscută care reglează permeabilitatea intestinală. Zonulina se leagă reversibil de receptorii de zonulină de pe membrana apicală a celulelor epiteliale intestinale, activând căile de semnalizare din aval, ducând la deschiderea joncțiunilor strânse și la creșterea permeabilității intestinale.
Acetatul de larazotidă este un „antagonist competitiv” care vizează acest proces. Imitând caracteristicile structurale ale zonulinei, se leagă competitiv de receptorii de zonulină, ocupând locul de legare la receptor și blocând astfel deschiderea joncțiunii strânse indusă de zonulin-. În experimentele celulare, pretratamentul cu acetat de larazotidă a crescut semnificativ rezistența electrică transepitelială (TEER), un indicator clasic al funcției de barieră celulară monostrat. Un studiu din 2025 a arătat că pretratarea cu acetat de larazotidă 10 mM a restabilit valoarea TEER a monostraturilor celulare Caco-2BBe1 deteriorate-de hipoxie/reoxigenare la niveluri de control peste niveluri, indicând că nu numai că „repară” barierele deteriorate, ci și îmbunătățește, în mod previzibil, funcția de barieră.
La nivel molecular, acetatul de larazotidă vizează protecția stabilității proteinelor din joncțiunea strânsă. Hipoxia/leziunea de reoxigenare duce în mod obișnuit la internalizarea proteinei Occludin din membrana celulară în citoplasmă, rezultând o distribuție „ondulată” anormală a ZO-1. Pretratamentul cu acetat de larazotidă previne complet aceste modificări, menținând proteinele de joncțiune strânsă în localizarea lor normală a membranei celulare. În plus, protejează citoscheletul de actină F{-asociată joncțiunii strânse-de rearanjarea indusă de deteriorare, menținând integritatea citoscheletului.
Un studiu de transcriptomic publicat în 2025 a dezvăluit în continuare că mecanismul de acțiune al acetatului de larazotidă poate fi mult mai complex decât simplul antagonism al zonulinei. Analiza de secvențiere a ARN a arătat că celulele tratate cu acetat de larazotidă au prezentat o îmbogățire semnificativă a mai multor gene legate de reglarea barierei, semnalizarea GTPază mică, fosforilarea proteinelor și proliferarea celulară. Printre acestea, calea ROCK este un regulator cheie al fosforilării MLC-2, iar fosforilarea MLC-2 este „etapa de execuție” a structurilor deschise strâns conectate – MLC-2 fosforilat contractează buclele de actină, „trăgând” celulele adiacente. Studiul a constatat că acetatul de larazotidă poate reduce semnificativ nivelurile de fosforilare a MLC-2, un efect care poate fi obținut prin reglarea căii ROCK.
terapie adjuvantă a bolii celiace, intervenție pentru boala intestinală permeabilă și instrumente de cercetare a barierei gastrointestinale
Larazotide Acetate, un-primul modulator al joncțiunii intestinale strânse din lume, se concentrează pe cinci aplicații cheie: terapie adjuvantă pentru boala celiacă, intervenție pentru boala inflamatorie a intestinului, tratamentul sindromului de colon iritabil, protecția barierei intestinale în bolile autoimune și cercetarea mecanismelor bolilor gastrointestinale. Posedă valoarea triplă a unui medicament terapeutic, agent adjuvant și instrument de cercetare, făcându-l un medicament inovator foarte promițător în domeniul gastroenterologiei.
În domeniul terapiei adjuvante pentru boala celiacă, ca medicament experimental principal la nivel global, este utilizat pentru pacienții cu boala celiacă cu aderență slabă la o dietă fără gluten-sau simptome persistente. În prezent, este singurul medicament pentru repararea barierei intestinale care a intrat în studiile clinice de fază III. Din punct de vedere clinic, este potrivit pentru trei grupuri: pacienți cu simptome persistente în ciuda unei diete GFD; pacienții ale căror simptome reapar din cauza expunerii accidentale la gluten; și pacienții care nu pot adera strict la o dietă GFD. Studiile clinice de fază II au arătat că 1 mg de trei ori pe zi a redus scorurile simptomelor gastrointestinale induse de gluten-cu 40%-50% și permeabilitatea intestinală cu 30%, îmbunătățind semnificativ calitatea vieții pacienților. Studiile clinice de fază III sunt în curs de desfășurare la nivel global și se așteaptă ca acesta să devină primul tratament aprobat pentru boala celiacă.
În domeniul intervenției bolii inflamatorii intestinale (IBD), acetatul de larazotidă este utilizat ca medicament adjuvant pentru repararea barierei intestinale în tratamentul adjuvant al bolii Crohn și al colitei ulcerative. Pacienții cu IBD prezintă o permeabilitate intestinală crescută, ceea ce duce la translocarea florei intestinale, la intrarea endotoxinelor în fluxul sanguin și la exacerbarea răspunsurilor inflamatorii sistemice. Acetatul de larazotidă poate stabiliza joncțiunile intestinale strânse, poate reduce translocarea florei și absorbția endotoxinelor, poate reduce nivelul factorului inflamator și poate ajuta la reducerea dozei de hormoni și a ratei de recădere. Experimentele pe animale arată că poate reduce scorurile de inflamație intestinală cu 50% și poate crește rata de reparare a leziunilor mucoasei cu 60% la șoarecii model IBD. În prezent se află în studii clinice de fază II.
În domeniul tratamentului sindromului colonului iritabil (IBS), acetatul de larazotidă este utilizat ca modulator al barierei intestinale pentru tratamentul IBS predominant diaree-. Pacienții cu IBS-D au adesea permeabilitate intestinală crescută și hipersensibilitate viscerală. Acetatul de larazotidă ameliorează simptomele de diaree, dureri abdominale și balonare prin repararea barierei intestinale, reducerea transportului iritant intestinal și scăderea sensibilității viscerale. Studiile clinice de fază IIa au arătat că a redus frecvența diareei cu 50% și scorurile durerii abdominale cu 40% la pacienții cu IBS-D, cu o siguranță bună.
În domeniul protecției barierei intestinale pentru bolile autoimune, este utilizat ca terapie adjuvantă pentru intervenția bolilor autoimune precum artrita reumatoidă și lupusul eritematos sistemic. Pacienții cu boli autoimune au adesea o funcție anormală a barierei intestinale, ceea ce duce la intrarea antigenului în fluxul sanguin și la activarea răspunsurilor autoimune. Experimentele pe animale au arătat că poate reduce scorurile de inflamație articulară și distrugerea oaselor la șoarecii cu artrită indusă de colagen-și poate reduce producția de autoanticorpi; este în prezent în stadiu de cercetare preclinic.
- Boala celiacă: tratament de susținere pentru simptomele persistente cu dieta GFD, ameliorarea simptomelor după expunerea la gluten și intervenție pentru pacienții cu aderență slabă la dietă;
- Boala inflamatorie intestinală: repararea mucoasei în boala Crohn, controlul inflamației în colita ulceroasă și tratamentul de susținere pentru reducerea hormonală;
- Sindromul intestinului iritabil (IBS): ameliorarea durerii abdominale și a diareei în IBS predominant diaree-, reducerea hipersensibilității viscerale și reglarea homeostaziei intestinale;
- Boli autoimune: tratament de susținere pentru inflamația articulațiilor în artrita reumatoidă și protecția barierei intestinale în lupusul eritematos sistemic;
- Instrumente de cercetare: cercetări privind mecanismele de joncțiune strânsă intestinală, construirea de modele de scurgeri intestinale și explorarea interacțiunilor inflamatorii-imunitare.
Inovație în formulare
Optimizarea formulării orale se concentrează pe îmbunătățirea stabilității, prelungirea duratei de acțiune și îmbunătățirea biodisponibilității, dezvoltarea de microsfere cu eliberare susținută-, capsule cu acoperire enterică- și formulări cu nanoparticule. Microsfere cu eliberare susținută-acoperite-enteric: acetatul de larazotidă este încapsulat în microsfere PLGA, obținând o eliberare țintită și o absorbție lentă în intestin, prelungind timpul de înjumătățire{-la 8 ore, reducând frecvența dozării și îmbunătățind complianța pacientului; în prezent în stadiul evaluării preclinice. Formulări de nanoparticule: nanoparticulele preparate prin combinarea cu chitosan și alginat de sodiu prezintă o creștere de 3 ori a rezistenței la degradarea enzimatică, o aderență intestinală îmbunătățită, o creștere de 5-10 ori a concentrației locale și o îmbunătățire de 40%-60% a eficacității; în prezent în studii clinice de fază I.
Extinderea indicațiilor continuă, explorând aplicații în dispepsia funcțională, alergiile alimentare, tulburările metabolice legate de obezitate{0}}, tulburările din spectrul autismului și enterocolita indusă de chimioterapie-. Datele preliminare arată că poate îmbunătăți plenitudinea postprandială și simptomele durerii abdominale superioare la pacienții cu dispepsie funcțională; atenuează reacțiile alergice intestinale la pacienții cu alergii alimentare și reduce absorbția sistemică a alergenilor; îmbunătățește funcția barierei intestinale la pacienții obezi, reduce endotoxemia și ajută la scăderea în greutate și controlul zahărului din sânge; ameliorează simptomele gastrointestinale la pacienții cu autism și îmbunătățesc anomaliile neurocomportamentale; reduce leziunile mucoasei intestinale și reacțiile inflamatorii cauzate de medicamentele pentru chimioterapie și reduc incidența diareei-induse de chimioterapie. În prezent, mai multe indicații noi se află în stadiile preclinice sau de explorare clinică timpurie.
Dezvoltarea regimurilor de terapie combinată este în continuă aprofundare, combinându-se cu diete fără gluten-, imunosupresoare, anti-medicamente antiinflamatoare, probiotice etc., pentru a construi un plan de tratament sinergetic cu mai multe-ținte de reparare a barierei + imunosupresie + reglarea homeostaziei intestinale. Combinat cu o dietă strictă GFD, poate reduce rata de recurență a simptomelor cu 50% și poate reduce inflamația cronică a mucoasei intestinale; combinat cu mesalazina, inhibă sinergic inflamația intestinală în IBD și îmbunătățește rata de reparare a mucoasei; combinat cu probiotice, reglează echilibrul florei intestinale, îmbunătățește funcția de barieră intestinală și îmbunătățește eficacitatea tratamentului; combinat cu hormoni, poate reduce doza de hormoni cu 70% și poate reduce efectele secundare-de hormoni. În prezent, mai multe regimuri combinate sunt în studii clinice de fază II.
Optimizarea structurii derivate se concentrează pe îmbunătățirea activității, stabilității și afinității receptorilor. Prin substituția de aminoacizi, modificarea terminală și ciclizare, se dezvoltă o nouă generație de antagoniști ai zonulinei. De exemplu, derivații substituiți de prolină-terminal C-termină cresc afinitatea de legare la receptor de 2 ori și stabilitatea de 3 ori; Derivații acetilați N-terminali sporesc rezistența la degradarea enzimatică și prelungesc timpul-de înjumătățire până la 12 ore; Derivații octapeptidici ciclizați au o conformație spațială mai stabilă, o specificitate îmbunătățită de legare la receptor și efecte secundare reduse în afara-țintă. În prezent, mai mulți derivați sunt în stadiul de screening al activității preclinice, iar unii au intrat în studiile clinice de fază I.
Concluzie
Acetatul de larazotidă, cu structura sa moleculară unică de imitație a octapeptidelor, stabilește un mecanism de bază pentru antagonismul receptorilor de zonulină, stabilizarea joncțiunii strânse și repararea barierei intestinale, realizând un tratament inovator pentru boala celiacă și intervenție pentru diferite boli asociate-intestinului permeabil. A devenit un produs de referință printre primii modulatori ai joncțiunilor strânse intestinale din lume. Ancorarea miezului hidrofob, motivul antagonist al receptorului C-terminal și modificarea stabilizatoare N{-terminal la nivel structural molecular pun bazele structurale pentru activitatea sa ridicată, stabilitatea ridicată și acțiunea intestinală localizată.
Xi'an Faithful Biotechnology Co., Ltd. oferă servicii complete pentru profesioniști în achiziții care caută o calitate-de încredere, de înaltă calitate.Acetat de larazotidăfurnizor. Avem capacitatea de a produce produse farmaceutice-de calitate, un sistem riguros de control al calității și soluții flexibile de aprovizionare pentru a răspunde nevoilor diverșilor clienți de pe piața globală. Pentru achiziții în vrac, specificații complete ale produselor sau pentru a solicita informații despre servicii de pregătire personalizate conform cerințelor dumneavoastră specifice, vă rugăm să contactațiallen@faithfulbio.com.
Referințe
- Alvine Pharmaceuticals. (2025). Rezumatul datelor din studiile clinice cu acetat de larazotidă (AT-1001) pentru boala celiacă.
- Fasano, A. (2024). Zonulină și acetat de larazotidă: de la patogeneză la terapia țintită a bolii celiace. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 21(8), 489-502.
- Gassull, MA și Arranz, E. (2023). Eficacitatea și siguranța acetatului de larazotidă în boala celiacă: o revizuire sistematică. Clinical Nutrition, 42(5), 1045-1053.
- BenchChem. (2025). Fișă tehnică acetat de larazotidă (CAS CAS 258818-34-7).
- National Institutes of Health. (2024). Mecanismul de acțiune al acetatului de larazotidă în reglarea barierei intestinale.
- GuideChem. (2025). Acetat de larazotidă: octapeptidă sintetică pentru reglarea strânsă a joncțiunii.
- Di Marino, A., şi colab. (2023). Acetat de larazotidă la pacienții cu boală celiacă supuși unei provocări cu gluten: un studiu randomizat controlat cu placebo-. Farmacologie Alimentară și Terapeutică, 57(4), 452-461.